Эпклюза (Epclusa)
Цены обновляются,
уточняйте наличие и цены в аптеке
уточняйте наличие и цены в аптеке
Проголосуйте!
: таблетки, 100 мг + 400 мг , 28 таблеток, N28
: Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮCи / Gilead Sciences Ireland UC, Ирландия
Цены на сайте ежедневно обновляются. Актуальные цены уточняйте по телефону.
Состав
Описание лекарственной формы
Ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» — на другой.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие — противовирусное.
Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК полимеразы вируса гепатита C (ВГС) NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК и РНК полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.
Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный NS5A протеин ВГС, необходимый и для репликации РНК, и формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.
Противовирусная активность
В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения EC50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014–0,015 мкмоль. Медиана EC50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,062 мкмоль для генотипа 1a; 0,102 мкмоль для генотипа 1b; 0,029 мкмоль для генотипа 2a и 0,081 мкмоль для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Значения ЕС50 велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль. Медиана EC50 велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составили от 0,002 до 0,019 мкмоль.
Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снизило в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.
Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявили антагонистического действия в снижении уровня ВГС РНК в клетках репликонов.
Резистентность
В культуре клеток
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B у репликонов всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, снизилась по сравнению с возможностью ингибирования рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, в соответствии с 8,5–24-кратным повышением IC50.
Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью NS5A. Варианты, связанные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Cайт-направленный мутагенез известных вариантов, связанных с резистентностью NS5A, показал, что заменами, указывающими на более чем стократное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются 28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, связанные с резистентностью.
В клинических исследованиях
Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза® в течение 12 нед в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2, 4, 5 или 6 ВГС не имел вирусологическую неудачу.
В обоих случаях вирусологической неудачи при 1 генотипе ВГС выявлены варианты NS5A (штаммы с вариантом, ассоциирующимся с лекарственной резистентностью) при вирусологической неудаче, одна с Y93N, а другая с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты, связанные с резистентностью NS5A, были скрыты. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи не были выявлены.
Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей, Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.
Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований Фазы 3, у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавшим препарат Эпклюза® + рибавирин (РБВ) в течение 12 нед, 3 пациента (1 — с генотипом 1 и 2 — с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни один пациент с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 12 нед не имел вирусологическую неудачу. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H, связанный с резистентностью NS5A, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, связанные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.
В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза® в течение 12 или 24 нед без РБВ, развился вариант NS5B S282T при низких уровнях (<5%), наряду с L159F.
Влияние исходных уровней резистентных вариантов вируса гепатита С на лечение
Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов, связанных с резистентностью NS5A у 380/1023 (37%) пациентов имелись варианты, связанные с резистентностью NS5A, исходно. У пациентов, инфицированных генотипом 2, 4 и 6 ВГС, варианты, связанные с резистентностью NS5A, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.
Присутствующие исходно варианты, связанные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные генотипом 3 ВГС с вариантом Y93H, связанным с резистентностью NS5A, исходно, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза® в течение 12 нед (84% в сравнении с 96,4%).
Перекрестная резистентность
Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов, связанных с резистентностью NS5A, которая указывает на резистентность к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен против замены S282T в NS5B, связанной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвиррезистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с разными механизмами действия, например ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась для пациентов, которые ранее показали неудовлетворительные результаты лечения по другим схемам, включающим ингибитор NS5A.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Всасывание. Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза® внутрь софосбувир быстро всасывается, и медианная Cmax в плазме крови наблюдалась через час после приема дозы. Медианная Cmax неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдалась через 3 ч после приема дозы. Медианные Cmax велпатасвира наблюдали через 3 ч после приема дозы.
По результатам популяционных фармакокинетических исследований, у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC0–24 софосбувира (n = 982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1,428) и велпатасвира (n=1,425) составили 1,26, 13,97 и 2,97 нг·ч/мл, соответственно. Значения Css софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC0–24 и Cmax софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) совпадали у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC0–24 и Cmax велпатасвира были соответственно на 37 и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.
Влияние приема пищи. В зависимости от приема пищи прием однократной дозы препарата Эпклюза® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к 34 и 21% повышению AUC0–inf велпатасвира, соответственно, а также к 31 и 5% повышению Cmax соответственно. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC0–inf софосбувира на 60 и 78%, соответственно, однако не оказала существенного эффекта на значение Cmax софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC0–inf неактивного метаболита (GS–331007), но привела к 25 и 37% снижению значения Cmax соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым для пациентов, инфицированных ВГС, получавших препарат Эпклюза® независимо от приема пищи. Препарат Эпклюза® может приниматься независимо от приема пищи.
Распределение. Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг (14C)-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.
Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг (14C)-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения (14C)-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.
Биотрансформация. Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой-1, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или энзимов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг (14C)-софосбувира внутрь доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.
Велпатасвир является субстратом энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При однократной дозе в 100 мг (14C)-велпатасвира бóльшая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилась на исходную субстанцию препарата.
Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.
Выведение. После однократного приема внутрь (14C)-софосбувира в дозе 400 мг, средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом, соответственно. Бóльшую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%), и лишь 3,5% выводилось с неизменном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный T1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза® составил 0,5 и 25 ч соответственно.
После однократного приема внутрь (14C)-велпатасвира в дозе 100 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (14C) составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета по среднему значению 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью являлась основным путем выведения велпатасвира. Медианный терминальный T1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза® приблизительно составил 15 ч.
Линейность/нелинейность. Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 мг до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.
Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов P-gp и BCRP, а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством энзимов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.
Велпатасвир является ингибитором транспортера препарата P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами прежде всего ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не является ингибитором печеночных транспортеров помпы, выводящей соли желчных кислот (BSEP), котранспортерного белка натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчика органических катионов (OCT) 1, почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белка 2 множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1 или цитохрома P450, или энзимов UGT 1A1.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.
Особые группы пациентов
Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику софосбувира изучали после применения разовой дозы софосбувира 400 мг у пациентов, не инфицированных ВГС, при почечной недостаточности легкой степени (расчетная CRA (рСКФ) ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м2), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходим гемодиализ. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC0–inf софосбувира был выше соответственно на 61, 107 и 171%, в то время как повышение AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) составило 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наблюдалось повышение AUC0–inf софосбувира на 28% при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа в сравнении с повышением на 60% при приеме софосбувира через 1 ч после сеанса гемодиализа. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые принимали софосбувир за 1 ч до или 1 ч после сеанса гемодиализа, показатель AUC0–inf неактивного метаболита (GS-331007) увеличивался не менее, чем в 10 и 20 раз соответственно. Неактивный метаболит (GS-331007) эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема дозы 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводится 18% введенной дозы (см. «Способ применения и дозы»).
Фармакокинетику велпатасвира определяли, вводя однократную дозу велпатасвира 100 мг пациентам, не инфицированным ВГС, с тяжелым нарушением функции почек (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофт-Голта). Значение AUCinf велпатасвира было на 50% выше у лиц с серьезным нарушением функции почек (см. «Способ применения и дозы»), чем у лиц с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).
Популяционные анализы фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).
Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики установлено, что вес тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.
Дети. Фармакокинетика софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира у детей и подростков не установлена (см. «Способ применения и дозы»).
Показания препарата Эпклюза®
Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов.
Противопоказания
повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
беременность;
детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции);
почечная недостаточность тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
у пациентов, получающих мощные индукторы Р-gp или цитохрома Р450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин).
С осторожностью
Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие») дигоксин, дабигатрана этексилат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, усиленный ингибитором протеазы ВИЧ.
Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»): лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp или CYP (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол); противосудорожные препараты (например, окскарбазепин); антимикобактериальные препараты (например, рифапентин).
Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Особые указания» и «Взаимодействие»): другие лекарственные препараты, содержащие софосбувир; амиодарон.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза® во время беременности.
Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью.
В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза® в период беременности противопоказано.
Грудное вскармливание
Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза® не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Эпклюза® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Побочные действия
Обзор профиля безопасности
Оценка безопасности препарата Эпклюза® основывалась на объединенных данных клинического исследования фазы 3, полученных с участием пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ВГС (с компенсированным циррозом или без него), включающего 1035 пациентов, которые получали препарат Эпклюза® в течение 12 нед.
Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получающих препарат Эпклюза® в течение 12 нед. В соответствии с данными клинического исследования, головная боль, утомляемость и тошнота являлись наиболее частыми (частота возникновения ≥10%) нежелательными явлениями, связанными с лечением и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза® в течение 12 нед. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза®.
Пациенты с декомпенсированным циррозом
Профиль безопасности препарата Эпклюза® оценивали в ходе одного открытого исследования, в ходе которого пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза® в течение 12 нед (n=90), Эпклюза® + РБВ в течение 12 нед n=87) или Эпклюза® в течение 24 нед (n=90). Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в сочетании с рибавирином.
У 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 12 нед, снижение Hb до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. Рибавирин отменили у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза® + РБВ в течение 12 нед, вследствие нежелательных явлений.
Описание отдельных нежелательных реакций
Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Нарушения со стороны кожи: частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.
Взаимодействие
Поскольку препарат Эпклюза® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.
Возможное влияние препарата Эпклюза® на другие ЛС
Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. Таблицу 3, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).
Возможное влияние других ЛС на препарат Эпклюза®
Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны снизить концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира/велпатасвира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза® противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или BCRP, может повысить концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза®, опосредованные ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза® может применяться совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP.
Пациенты, получающие антагонисты витамина К
Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.
Взаимодействие препарата Эпклюза® и других ЛС
В Таблице 3 представлен список установленных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия ЛС (коэффициент 90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — «↔», повысился — «↑», понизился — «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации софосбувир/велпатасвир или велпатасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации софосбувир/велпатасвир.
Таблица 3
Взаимодействия между препаратом Эпклюза® и другими лекарственными препаратами
(повышение рН в желудке)
Ожидается:
↔Софосбувир
↓Велпатасвир
Фамотидин одновременно с препаратом Эпклюза®d
Циметидинe
Низатидинe
Ранитидинe
(повышение pH в желудке)
Фамотидин за 12 ч до препарата Эпклюза®d
(повышение pH в желудке)
Омепразол одновременно с препаратом Эпклюза®d
Лансопразолe
Рабепразолe
Пантопразолe
Эзомепразолe
(повышение pH в желудке)
Омепразол через 4 ч после приема препарата Эпклюза®d (повышение pH в желудке)
Дигоксин (0,25 мг однократная доза)f/велпатасвир (100 мг однократная доза)
(ингибирование P-gp)
Ожидается:
↔Софосбувир
Эффект, оказываемый на экспозицию велпатасвира не изучался.
Ожидается:
↔Велпатасвир
Дигоксин
(ингибирование P-gp)
Ожидается:
↑Дабигатран
↔Софосбувир
↔Велпатасвир
Фенитоин
Фенобарбитал
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велтапасвир
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↓ Софосбувир
↓ Велпатасвир
Кетоконазол (200 мг дважды в сутки)/велпатасвир (100 мг однократная доза)d
Ингибирование P-gp и ферментов системы цитохрома
Итраконазолe
Вориконазолe
Позаконазолe
Изавуконазолe
Ожидается:
↔Софосбувир
Эффект на экспозицию кетоконазола не исследовался.
Ожидается:
↔Кетоконазол
Велтапасвир
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↔Рифампицин
Софосбувир
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↔Рифампицин
Велпатасвир
Рифапентин
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велпатасвир
Считается, что совместное применение препарата Эпклюза® с рифапентином понижает концентрацию софосбувира и велпатасвира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Эпклюза®. Одновременный прием не рекомендуется (см. «Особые указания»)
Пациенты, получающие одновременно тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Эпклюза®, должны подвергаться мониторингу на выявление нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. См. инструкцию по медицинскому применению препаратов, содержащих тенофовира дизопроксила фумарат, для получения рекомендаций по мониторингу функции почек (см. «Особые указания»)
(индукция P-gp и ферментов системы цитохрома)
Ожидается:
↓Софосбувир
↓Велтапасвир
Ожидается:
↔Софосбувир
(ингибирование OATP1B и BCRP)
Розувастатин
Ожидается:
↔Велпатасвир
Ожидается:
↔Софосбувир
(Ингибирование OATP1B)
Правастатин
Ожидается:
↔Велпатасвир
↑Статины
Ожидается:
↔ Велпатасвир
Ожидается:
↔Велпатасвир
aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно вводимого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1.
bВсе исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.
cПринимаемый в составе препарата Эпклюза®.
dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70–143%.
eЭти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.
fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.
gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50–200%.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.
Лечение препаратом Эпклюза® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
1 табл. препарата Эпклюза® рекомендуется принимать 1 раз в сутки.
Таблица 1
Рекомендуемая продолжительность лечения при всех генотипах ВГС
Добавление рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом
a Включает пациентов, коинфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивом ВГС после пересадки печени (см. «Особые указания»).
При использовании комбинации рибавирина с препаратом Эпклюза® (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Рекомендуется прием рибавирина с разделением на 2 суточные дозы, с едой:
Таблица 2
Руководство по приему рибавирина при назначении с препаратом Эпклюза® пациентам с декомпенсированным циррозом
В том случае, если рибавирин применяется для пациентов, инфицированных генотипом 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов <75 кг и 1200 мг для пациентов ≥75 кг).
Для изменения дозы рибавирина необходимо ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата, содержащего рибавирин.
Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза® принимать не нужно (см. «Фармакокинетика»).
Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза®.
Пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза® + рибавирин в течение 24 нед (см. «Особые указания»).
Пожилые пациенты. Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).
Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности (терминальная стадия ХПН), требующей гемодиализа, безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась (см. «Фармакокинетика»).
Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Эпклюза® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (класс A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® оценивалась у пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза® у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Передозировка
Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных реакций были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.
Специфический антидот на случай передозировки препаратом Эпклюза® отсутствует.
В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации.
Лечение: проведение общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.
Особые указания
Препарат Эпклюза® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.
Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада)
Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном, независимо от других лекарственных препаратов, замедляющих частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.
Сопутствующий прием амиодарона был ограничен в ходе клинической разработки софосбувира. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза®, только в случае если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.
В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Эпклюза®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 ч в надлежащих клинических условиях.
Ввиду продолжительного T1/2 амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза®.
Всех пациентов, принимающих препарат Эпклюза® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих ЧСС, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.
Пациенты с неудачей лечения терапией по схеме, включающей NS5A
Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее, на основании вариантов, связанных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, действия велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях ASTRAL с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение с применением NS5A, и исходно имевших варианты, связанные с резистентностью к NS5A, лечение с применением препарата Эпклюза® + РБВ в течение 24 нед может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.
Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, корректировка дозы препарата Эпклюза® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией ХПН, требующей гемодиализа, безопасность препарата Эпклюза® не оценивалась. При использовании препарата Эпклюза® в комбинации с рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с краткой характеристикой лекарственного препарата рибавирина (см. «Фармакодинамика»).
Применение совместно с умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома Р450
Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp или умеренными индукторами цитохрома P450 (например, окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут вызывать снижение концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза®. Совместное применение препарата Эпклюза® с такими препаратами не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).
Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ
Препарат Эпклюза® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата на фоне применения препарата Эпклюза® и фармакокинетического усилителя не установлена.
Потенциальные риски и польза, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксил фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), должны рассматриваться, особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции.
Пациенты, принимающие препарат Эпклюза® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.
Применение у пациентов с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 мес, и при необходимости менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии гепатита С препаратами прямого действия.
Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)
Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых привели к фатальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.
Цирроз класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакодинамика» и «Побочные действия»).
Пациенты, перенесшие трансплантацию печени
Безопасность и эффективность препарата Эпклюза® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза® согласно рекомендуемому дозированию (см. «Способ применения и дозы»), следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Эпклюза® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг. По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.
Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна. По 1 фл. в пачке картонной.
Производитель
Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия./ Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.
Патеон Инк., Канада/ Patheon Inc., Canada, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.
Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.
Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.
Выпускающий контроль качества. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.
Владелец регистрационного удостоверения. Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания/Gilead Sciences International Ltd, UK, Flowers Вuilding, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK.
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу. ООО «Гилеад Сайенсиз Раша», Российская Федерация, 115114, Москва, ул. Летниковская, 2, стр. 1.
Тел.: (495) 641-18-04.
e-mail: drugsafety.russia@gilead.com
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
EPC/RU/19-11//1601
Условия хранения препарата Эпклюза®
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности препарата Эпклюза®
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.