Эндоксан (Endoxan) (Endoxan^®)

в коробке 1 (500, 1000 мг) или 10 флаконов (200 мг).

в блистере 10 шт.; в коробке 5 блистеров.

Порошок для инфузий: белый кристаллический порошок.

Таблетки: белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые сахарной оболочкой, с белой сердцевиной.

Алкилирующий цитостатик, по химическому строению близкий к азотным аналогам иприта.

Образует ковалентные связи с нуклеофильными соединениями и алкилирует структурные элементы ДНК (пурины, пиримидины).

Содержание препарата в крови после в/в введения и приема внутрь одинаковы. Почти полностью всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в основном в печени под действием микросомальной оксидазной системы, образуя активные алкилирующие метаболиты (4-гидроксициклофосфамид и алдофосфамид), часть которых подвергается дальнейшей трансформации до неактивных метаболитов, часть транспортируется в клетки, где под влиянием фосфатаз превращается в метаболиты, обладающие цитотоксическим действием. C_max метаболитов достигается через 2–3 ч после в/в введения. Связывание неизмененного препарата с белками плазмы крови незначительна (12–14%), но некоторые метаболиты связываются более чем на 60%. Через ГЭБ проходит в ограниченной степени.

Выводится из организма почками в основном в форме метаболитов, однако от 5 до 25% введенной дозы выделяется с мочой в неизмененном виде, а также с желчью. T_1/2 составляет 7 ч для взрослых и 4 ч для детей.

Образует поперечные сшивки между нитями ДНК и РНК, а также ингибирует синтез белка.

Острый лимфобластный и хронический лимфолейкоз, лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, множественная миелома, рак молочной железы, яичников, нейробластома, ретинобластома, грибовидный микоз.

В сочетании с другими противоопухолевыми препаратами для лечения рака легкого, герминогенных опухолей, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, саркомы мягких тканей, ретикулосаркомы, саркомы Юинга, опухоли Вильмса, рака предстательной железы.

В качестве иммуносупрессивного средства — при прогрессирующих аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, псориатический артрит, коллагенозы, аутоиммунная гемолитическая анемия, нефротический синдром) и для подавления реакции отторжения трансплантата.

Повышенная чувствительность к циклофосфамиду в анамнезе или к другим вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственной формы, выраженные нарушения функции костного мозга, цистит, задержка мочеиспускания, беременность и период кормления грудью, активные инфекции.

С осторожностью — тяжелые заболевания сердца, печени, почек, адреналэктомия, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз, угнетение функции костного мозга, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая лучевая или химиотерапия.

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения. Эпизодически развивается тромбоцитопения или анемия. Наибольшее снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов обычно наблюдается на 1–2 нед лечения. Токсические эффекты, оказываемые на кроветворение, обычно исчезают при снижении дозы препарата или прерывании курса лечения. Восстановление при лейкопении обычно начинается через 7–10 дней после прекращения лечения препаратом.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, реже стоматит, дискомфорт или боли в абдоминальной области, диарея или запор. Имеются отдельные сообщения о развитии геморрагического колита, образовании язвочек на слизистой оболочке рта, желтухе. Эти побочные эффекты обычно исчезают после прекращения лечения препаратом.

Со стороны печени: отмечены редкие случаи нарушения функции печени, проявляющиеся увеличением уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и уровня билирубина в сыворотке крови. У 15–50% больных, получающих высокие дозы циклофосфамида в сочетании с бусульфаном и тотальным облучением во время аллогенной трансплантации костного мозга развивается облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Аналогичная реакция в очень редких случаях также наблюдается у больных, получающих высокие дозы одного циклофосфамида у больных с апластической анемией. Этот синдром обычно развивается через 1–3 нед после трансплантации костного мозга и характеризуется резким увеличением массы тела, гепатомегалией, асцитом и гипербилирубинемией. Также может наблюдаться печеночная энцефалопатия.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто развивается алопеция. Отрастание волос начинается после завершения лечения препаратом или даже во время продолжительного лечения; волосы могут отличаться по своей структуре и цвету. Иногда во время лечения появляется сыпь на коже, наблюдаются пигментация кожи и изменения ногтей.

Со стороны мочевыделительной системы: сообщалось о развитии геморрагических уретритов/циститов и некрозе почечных канальцев, которые обычно прекращаются после отмены лечения. В редких случаях это состояние может носить тяжелый характер и даже приводить к летальному исходу. Также может развиваться фиброз мочевого пузыря, иногда имеющий распространенный характер, в сочетании с циститом или без него. В моче могут обнаруживаться атипичные эпителиальные клетки мочевого пузыря. Эти побочные эффекты зависят от дозы Эндоксана и продолжительности лечения. Профилактике цистита способствует гидратация и применение препарата месна. Обычно при тяжелых формах геморрагического цистита необходимо прекратить лечение препаратом. При назначении высоких доз циклофосфамида в редких случаях может наблюдаться нарушение функции почек, гиперурикемия, нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Инфекции: у больных с тяжелыми формами иммуносупрессии могут развиваться серьезные инфекции.

Кардиотоксичность: отмечалась у некоторых больных при введении высоких доз 4,5–10 г/м² (120–270 мг/кг) препарата в течение нескольких дней, обычно в составе интенсивной комбинированной противоопухолевой или медикаментозной терапии при трансплантации органов. При этом отмечались тяжелые и иногда приводившие к летальному исходу эпизоды застойной сердечной недостаточности, обусловленной геморрагическим миокардитом. По данным ЭКГ или ЭхоКГ у больных, перенесших эпизоды кардиотоксичности, связанные с применением высоких доз препарата, не обнаружилось каких-либо остаточных явлений в состоянии миокарда.

Со стороны дыхательной системы: сообщалось о развитии интерстициального легочного фиброза у больных при введении высоких доз препарата на протяжении длительного времени.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение оогенеза и сперматогенеза. Препарат может вызывать стерильность как у мужчин, так и у женщин, которая у некоторых больных может иметь необратимый характер.

У значительной части женщин развивается аменорея, регулярные менструации у таких больных обычно восстанавливаются в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У девочек, в результате лечения циклофосфамидом во время препубертатного периода, вторичные половые признаки развивались нормально и менструации были нормальными; в последующем они были способны к зачатию.

У мужчин, в результате лечения препаратом, может развиваться олигоспермия или азооспермия, связанная с повышением уровня гонадотропинов при нормальной секреции тестостерона. Половое влечение и потенция у таких пациентов не нарушаются. У мальчиков, во время лечения препаратом в препубертатном периоде, вторичные половые признаки развиваются нормально, однако, может отмечаться олигоспермия или азооспермия и повышенная секреция гонадотропинов. Может отмечаться атрофия яичек различной степени. У некоторых больных азооспермия, вызванная препаратом, имеет обратимый характер, однако восстановление нарушенной функции может наступать лишь через несколько лет после прекращения лечения.

Канцерогенность: у некоторых больных, которым ранее проводилось лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами и/или другими методами лечения, развивались вторичные злокачественные опухоли. Чаще всего это были опухоли мочевого пузыря (обычно у больных, ранее страдавших геморрагическим циститом), миелопролиферативные или лимфопролиферативные заболевания. Вторичные опухоли чаще всего развивались у больных в результате лечения первичных миелопролиферативных злокачественных опухолей или незлокачественных заболеваний, при нарушении иммунных процессов. В ряде случаев вторичная опухоль развивалась через несколько лет после прекращения лечения препаратом. Оценивая соотношение ожидаемых положительных результатов и возможного риска применения препарата, следует всегда иметь в виду вероятность индукции препаратом злокачественной опухоли.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница или зуд, редко  — анафилактические реакции.

Прочие: Покраснение, отечность или боль в месте введения. Прилив крови к лицу или покраснение лица, головная боль, повышенная потливость. Описан один случай возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими агентами. Циклофосфамид может препятствовать нормальному заживлению ран. Возможно развитие синдрома, схожего с синдромом неадекватной секреции АДГ.

Усиливает действие суксаметония, а также снижает или замедляет метаболизм кокаина, тем самым усиливая и/или увеличивая продолжительность его эффекта и повышая риск токсического действия. При одновременном применении с аллопуринолом может усиливаться токсическое действие на костный мозг.

При одновременном применении циклофосфамида, аллопуринола, колхицина, пробенецида, сульфинпиразона может потребоваться коррекция доз противоподагрических препаратов при лечении гиперурикемии и подагры; применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты при использовании циклофосфамида.

Циклофосфамид может повышать активность антикоагулянтов в результате снижения в печени синтеза факторов свертывания крови и нарушения образования тромбоцитов, но может также и снижать активность антикоагулянтов посредством неизвестного механизма.

Поскольку в грейпфруте содержится соединение, которое может нарушить активацию циклофосфамида и тем самым его действие, пациентам не рекомендуется употреблять в пищу грейпфрут или пить сок из грейпфрута.

Циклофосфамид усиливает кардиотоксическое действие доксорубицина и даунорубицина.

Индукторы микросомального окисления в печени могут индуцировать микросомальный метаболизм циклофосфамида, что приводит к образованию алкилирующих метаболитов, снижая тем самым T_1/2 циклофосфамида и повышая его активность.

Другие иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклоспорин, меркаптопурин и др.) повышают риск развития инфекций и вторичных опухолей.

При одновременном применении ловастатина у больных при трансплантации сердца возможно повышение риска острого некроза скелетных мышц и острой почечной недостаточности.

Другие препараты, вызывающие патологические изменения крови, а также лучевая терапия — возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Одновременное применение цитарабина в высоких дозах с циклофосфамидом при подготовке к транплантации костного мозга приводило к повышению частоты кардиомиопатии с последующим смертельным исходом.

В/в (струйно или в виде инфузии), в/м, внутрибрюшинно или внутриплеврально, внутрь.

Эндоксан входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем, при выборе конкретного пути введения, режима доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Наиболее часто применяемые дозы и режимы для взрослых и детей:

50–100 мг/м² ежедневно в течение 2–3 нед; 100–200 мг/м² 2 или 3 раза в нед в течение 3–4 нед; 600–750 мг/м² 1 раз в 2 нед; 1500–2000 мг/м² 1 раз в 3–4 нед до суммарной дозы 6–14 г. Дозы препарата следует подбирать в зависимости от указания на противоопухолевое действие и/или лейкопению. При применении препарата в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами может потребоваться снижение дозы препарата Эндоксана и других препаратов.

Перед введением препарат растворяют в воде для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида до концентрации 20 мг/мл.

Внутрь, за 30 мин до или через 2 ч после еды — по 1–3 мг/кг (50–200 мг) ежедневно в течение 2–3 нед.

Лечение: использование поддерживающих мер, включая соответствующее лечение инфекций, проявлений миелосупрессии и/или кардиотоксичности. Специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Во время лечения препаратом следует внимательно наблюдать за больными из-за возможности проявления токсических эффектов при любом из ниже перечисленных состояний: лейкопения, тромбоцитопения, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, ранее проводимая лучевая терапия, ранее проводимая терапия другими цитотоксическими агентами, нарушение функции печени, нарушение функции почек.

Женщинам и мужчинам во время лечения Эндоксаном следует использовать надежные методы контрацепции.

Во время лечения препаратом необходимо регулярно проводить анализ крови (особенно обращая внимание на содержание нейтрофилов и тромбоцитов) для оценки степени миелосупрессии, а также регулярно проводить анализ мочи на наличие эритроцитов, появление которых может предшествовать развитию геморрагического цистита.

При появлении признаков цистита с микро- или макрогематурией лечение Эндоксаном следует прекратить.

При снижении количества лейкоцитов до 2500 и/или тромбоцитов до 100000 клеток/мм³ лечение Эндоксаном следует прекратить.

В случае возникновения инфекций в процессе терапии Эндоксаном лечение должно быть или прервано, или должна быть снижена доза препарата.

В период лечения следует воздерживаться от приема алкогольных напитков.

Если в течение первых 10 дней после операции, проведенной под общей анестезией, больному назначают Эндоксан, необходимо поставить об этом в известность анестезиолога.

Больному после проведения адреналэктомии необходимо провести корректировку доз как ГКС, применяющихся для заместительной терапии, так и препарата Эндоксан.